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simvastatina La terapia con agenti alterare il profilo lipidico dovrebbe essere solo una componente di molteplici interventi fattore di rischio in individui a rischio significativamente maggiore per la malattia vascolare aterosclerotica a causa di ipercolesterolemia. La terapia farmacologica è indicato in aggiunta alla dieta quando la risposta ad una dieta ristretta di grassi saturi e colesterolo e di altre misure non farmacologiche da solo è stata inadeguata. Nei pazienti con malattia coronarica (CHD) o ad alto rischio di malattia coronarica, Simvastatina può essere avviato contemporaneamente con la dieta. Riduzione del rischio di malattia coronarica mortalità ed eventi cardiovascolari Nei pazienti ad alto rischio di eventi coronarici a causa della malattia esistente coronarica, diabete, malattie dei vasi periferici, storia di ictus o altre malattie cerebrovascolari, Simvastatina è indicato per: &Toro; Ridurre il rischio di mortalità totale, riducendo decessi per malattia coronarica. &Toro; Ridurre il rischio di non-fatale infarto miocardico e ictus. &Toro; Ridurre la necessità di procedure di rivascolarizzazione coronarica e non coronarica. iperlipidemia Simvastatina è indicato per: &Toro; Ridurre il colesterolo elevato totale (C-totale), lipoproteine a bassa densità (LDL-C), apolipoproteina B (Apo B) e trigliceridi (TG), e di aumentare il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL-C) in pazienti con iperlipidemia primaria (Fredrickson di tipo IIa, eterozigote familiare e non familiare) dislipidemia o mista (Fredrickson di tipo IIb). &Toro; Ridurre elevata TG in pazienti con ipertrigliceridemia (Fredrickson di tipo IV iperlipidemia). &Toro; Ridurre elevata TG e VLDL-C nei pazienti con dysbetalipoproteinemia primaria (Fredrickson di tipo III iperlipidemia). &Toro; Ridurre il colesterolo totale e LDL-C in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote) in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. I pazienti adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (heFH) Simvastatina è indicato in aggiunta alla dieta per ridurre il colesterolo totale, LDL-C e livelli di Apo B nei ragazzi adolescenti e ragazze che sono almeno un post-menarca anno, da 10 a 17 anni di età, con HeFH, se dopo un adeguato trial di terapia dieta i seguenti risultati sono presenti: 1. colesterolo LDL rimane & ge; 190 mg / dL; o 2. colesterolo LDL rimane & ge; 160 mg / dL e &Toro; C'è una storia familiare positiva di malattia cardiovascolare precoce (CVD) o &Toro; Due o più altri fattori di rischio CVD sono presenti nel paziente adolescente. L'obiettivo minimo di trattamento in pazienti pediatrici e adolescenti è quello di raggiungere una media di LDL-C & lt; 130 mg / dL. L'età ottimale in cui iniziare la terapia ipolipemizzante per diminuire il rischio di sintomatica CAD adulta non è stata determinata. Limitazioni di utilizzo Simvastatina non è stato studiato in condizioni in cui la maggiore anomalia è elevazione dei chilomicroni (vale a dire iperlipidemia tipi Fredrickson I e V). Simvastatina Dosaggio e somministrazione dosaggio consigliato Il range di dosaggio abituale è di 5 a 40 mg / giorno. Nei pazienti con malattia coronarica o ad alto rischio di malattia coronarica, compresse simvastatina, USP possono essere avviati contemporaneamente con la dieta. La dose iniziale raccomandata è di 10 o 20 mg una volta al giorno alla sera. Per i pazienti ad alto rischio di un evento di CHD a causa di malattia coronarica esistente, diabete, malattie dei vasi periferici, storia di ictus o altre malattie cerebrovascolari, la dose iniziale raccomandata è di 40 mg / die. determinazioni del metabolismo lipidico devono essere effettuati dopo 4 settimane di terapia e quindi periodicamente. Limitato di dosaggio per 80 mg A causa del rischio aumentato di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, in particolare durante il primo anno di trattamento, l'uso della dose di 80 mg di simvastatina deve essere limitato ai pazienti che hanno assunto simvastatina 80 mg cronicamente (ad esempio, per 12 mesi o più) senza evidenza di tossicità muscolare [vedi avvertenze e precauzioni (5.1)]. I pazienti che sono attualmente tollerano la dose di 80 mg di Simvastatina che hanno bisogno di essere avviato su un farmaco che interagisce che è controindicata o è associato con un tappo dosaggio per simvastatina deve essere passati a una statina alternativa con minore potenziale per l'interazione tra farmaci. A causa del aumento del rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, associata alla dose di 80 mg di Simvastatina, i pazienti non in grado di raggiungere il loro obiettivo di LDL-C utilizzando la dose di 40 mg di simvastatina non deve essere titolati alla dose di 80 mg, ma dovrebbero essere immessi sul trattamento di LDL-C-abbassamento alternativo (s), che fornisce una maggiore riduzione del colesterolo LDL. La co-somministrazione con altri farmaci I pazienti che assumono verapamil, diltiazem, o Dronedarone I pazienti che assumono amiodarone, amlodipina o Ranolazina I pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote Il dosaggio raccomandato è di 40 mg / die alla sera [vedere Dosaggio e Amministrazione, con restrizioni di dosaggio per 80 mg (2.2)]. Simvastatina deve essere utilizzato in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio LDL aferesi) in questi pazienti o se tali trattamenti non sono disponibili. l'esposizione Simvastatina è circa raddoppiata con l'uso concomitante di Lomitapide; Pertanto, la dose di simvastatina deve essere ridotta del 50% se l'avvio Lomitapide. dosaggio simvastatina non deve superare i 20 mg / die (o 40 mg / die per i pazienti che hanno assunto in precedenza Simvastatina 80 mg / die cronicamente, ad esempio per 12 mesi o più, senza evidenza di tossicità muscolare) durante l'assunzione di Lomitapide. Gli adolescenti (da 10 a 17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote La dose iniziale raccomandata è di 10 mg una volta al giorno alla sera. L'intervallo di dosaggio raccomandato è da 10 a 40 mg / giorno; la dose massima raccomandata è di 40 mg / giorno. Le dosi devono essere personalizzata in base alla meta consigliata della terapia [vedi NCEP Pediatric Pannello orientamenti 1 e gli studi clinici (14.2)]. Le regolazioni devono essere effettuate ad intervalli di 4 settimane o più. 1 National Cholesterol Education Program (NCEP): punti salienti del rapporto del gruppo di esperti sui livelli di colesterolo nel sangue in bambini e adolescenti. Pediatria. 89 (3): 495-501. 1992 Pazienti con insufficienza renale Perché Simvastatina non subisce significative escrezione renale, la modifica del dosaggio non dovrebbe essere necessario nei pazienti con lieve o moderata insufficienza renale. Tuttavia, deve essere usata cautela quando Simvastatina viene somministrato a pazienti con grave insufficienza renale; questi pazienti devono essere avviati a 5 mg / die ed essere strettamente monitorati [vedere avvertenze e precauzioni (5.1) e Farmacologia Clinica (12.3)]. I pazienti cinesi Prendendo Lipid-Modifica Dosi (maggiore o uguale a 1 g / die Niacina) di niacina prodotti contenenti A causa di un aumentato rischio di miopatia nei pazienti cinesi prendere Simvastatina 40 mg somministrato in concomitanza con dosi ipolipemizzanti (maggiori o uguali a 1 g / die niacina) di prodotti niacina contenenti, deve essere usata cautela quando si trattano pazienti cinesi con dosi Simvastatina superiore 20 mg / die somministrato in concomitanza con dosi ipolipemizzanti di prodotti contenenti niacina. Poiché il rischio di miopatia è dose-dipendente, i pazienti cinesi non dovrebbero ricevere simvastatina 80 mg somministrato in concomitanza con dosi ipolipemizzanti di prodotti contenenti niacina. La causa dell'aumentato rischio di miopatia non è noto. E 'anche noto se il rischio di miopatia con co-somministrazione di Simvastatina con dosi ipolipemizzanti di prodotti niacina contenenti osservati in pazienti cinesi si applica ad altri pazienti asiatici. [Vedi Avvertenze e precauzioni (5.1). ] Forme di dosaggio e punti di forza Simvastatina compresse, USP 5 mg sono bianche a, ovali, biconvesse, compresse off white rivestite con film con il logo & ldquo; B300 & rdquo; impresso su un lato e & ldquo; 5 & rdquo; sull'altro lato. Simvastatina compresse, USP 10 mg sono color pesca per pesca scuro, di forma ovale, biconvessa, compresse rivestite con film con il logo & ldquo; B301 & rdquo; impresso su un lato e & ldquo; 10 & rdquo; Dall'altro lato. Simvastatina compresse, USP 20 mg sono di colore arancione ad arancione scuro, di forma ovale, biconvessa, compresse rivestite con film con il logo & ldquo; B302 & rdquo; impresso su un lato e & ldquo; 20 & rdquo; Dall'altro lato. Simvastatina compresse, USP 40 mg sono rosa chiaro al rosa, ovali, biconvesse, compresse rivestite con film con il logo & ldquo; B303 & rdquo; impresso su un lato e & ldquo; 40 & rdquo; Dall'altro lato. Simvastatina compresse, USP 80 mg sono rosa al rosa scuro,, compresse rivestite con film a forma di capsula con il logo & ldquo; B304 & rdquo; impresso su un lato e & ldquo; 80 & rdquo; Dall'altro lato. Controindicazioni Simvastatina è controindicato nelle seguenti condizioni: La somministrazione concomitante di inibitori del CYP3A4 forti (ad esempio itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, boceprevir, Telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e prodotti cobicistat contenenti) [vedere Avvertenze e Precauzioni (5.1)] La somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo [vedi avvertenze e precauzioni (5.1)]. Ipersensibilità a qualsiasi componente di questo farmaco [vedere le reazioni avverse (6.2)]. malattia epatica attiva, che può includere inspiegabile persistente aumento di livelli di transaminasi epatiche [vedere avvertenze e precauzioni (5.2)]. Le donne che sono incinte o possono diventare incinte. colesterolo e trigliceridi aumentano durante la gravidanza normale, e di colesterolo o colesterolo derivati sono essenziali per lo sviluppo del feto. Poiché gli inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine) sintesi del colesterolo diminuzione e, eventualmente, la sintesi di altre sostanze biologicamente attive derivate dal colesterolo, Simvastatina può causare danno fetale quando somministrato a donne in gravidanza. L'aterosclerosi è un processo cronico e la sospensione di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto sul risultato della terapia a lungo termine di ipercolesterolemia primaria. Non ci sono studi adeguati e ben controllati d'uso con Simvastatina durante la gravidanza; Tuttavia, in rari casi sono stati osservati a seguito di esposizione intrauterina a statine anomalie congenite. In studi sulla riproduzione ratto e coniglio animali, Simvastatina non ha mostrato segni di teratogenicità. compresse simvastatina deve essere somministrato a donne in età fertile solo quando questi pazienti sono altamente improbabile che concepire. Se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, compresse simvastatina deve essere interrotta immediatamente e il paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto [vedere Uso in popolazioni specifiche (8.1)]. madri che allattano. Non è noto se la simvastatina sia escreto nel latte umano; tuttavia, una piccola quantità di un altro farmaco in questa classe passa nel latte materno. Poiché le statine hanno il potenziale di reazioni avverse gravi nei bambini allattati, le donne che richiedono un trattamento con compresse di simvastatina non devono allattare i loro neonati [vedere Uso in popolazioni specifiche (8.3)] Avvertenze e precauzioni Miopatia / rabdomiolisi Simvastatina occasionalmente causa miopatia si manifesta con dolore muscolare, dolorabilità o debolezza con la creatina chinasi (CK) al di sopra di dieci volte il limite superiore del valore normale (ULN). La miopatia a volte prende la forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e si sono verificati incidenti mortali rare. Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività delle statine nel plasma. I fattori predisponenti per la miopatia includono l'età avanzata (& ge; 65 anni), il sesso femminile, l'ipotiroidismo non controllato, e insufficienza renale. Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, è dose correlato. In un database di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 (circa il 60%) dei quali sono stati arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l'incidenza di miopatia è stato di circa 0,03% e 0,08% a 20 e 40 mg / giorno, rispettivamente. L'incidenza di miopatia con 80 mg (0,61%) era sproporzionatamente superiore a quella osservata a dosi inferiori. In questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni prodotti medicinali interagenti sono stati esclusi. In uno studio clinico in cui 12.064 pazienti con una storia di infarto miocardico sono stati trattati con Simvastatina (follow-up medio 6,7 anni), l'incidenza di miopatia (definita come la debolezza muscolare inspiegabile o dolore con un creatina chinasi serica [CK] & gt; 10 volte il limite superiore della norma [ULN]) nei pazienti trattati con 80 mg / die è stata di circa lo 0,9% rispetto al 0,02% per i pazienti trattati con 20 mg / die. L'incidenza di rabdomiolisi (definita come miopatia con CK & gt; 40 volte LSN) pazienti su 80 mg / giorno era circa lo 0,4% rispetto allo 0% per i pazienti trattati con 20 mg / giorno. L'incidenza di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, è risultata più alta durante il primo anno e poi in particolare è diminuita nel corso degli anni successivi di trattamento. In questo studio, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni prodotti medicinali interagenti sono stati esclusi. Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, è maggiore nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg rispetto ad altre terapie con statine con simile o maggiore di LDL-C-abbassamento efficacia e rispetto a dosi più basse di Simvastatina. Pertanto, la dose di 80 mg di Simvastatina deve essere utilizzato solo nei pazienti che hanno assunto simvastatina 80 mg cronicamente (ad esempio, per 12 mesi o più), senza evidenza di tossicità muscolare [vedere Dosaggio e Amministrazione, con restrizioni di dosaggio per 80 mg (2,2) ]. Se, tuttavia, un paziente che è attualmente tolleri il dosaggio di 80 mg di Simvastatina deve essere avviato un farmaco interagente che è controindicata o è associato un tappo dosaggio per simvastatina, il paziente deve essere commutata una statina alternativa con minore potenziale per l'interazione tra farmaci. I pazienti devono essere informati del rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, e di segnalare tempestivamente qualsiasi muscolo inspiegabile dolore, la tenerezza o debolezza. In caso di sintomi, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. [Vedi Avvertenze e precauzioni (5.2).] Ci sono state rare segnalazioni di immuno-mediata necrotizzante miopatia (IMNM), una miopatia autoimmune, associati all'uso di statine. IMNM è caratterizzata da: debolezza muscolare prossimale e elevati livelli sierici di creatina chinasi, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine; biopsia muscolare che mostra necrotizzante miopatia senza infiammazione significativa; miglioramento con agenti immunosoppressori. Tutti i pazienti che iniziano la terapia con simvastatina, o la cui dose di Simvastatina è in fase di aumento, devono essere informati del rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi e ha detto di segnalare tempestivamente qualsiasi dolore muscolare inspiegabile, dolorabilità o debolezza in particolare se accompagnata da malessere o febbre o se muscolare segni e sintomi persistono dopo l'interruzione Simvastatina. La terapia con simvastatina deve essere interrotta immediatamente se viene diagnosticata una miopatia o sospetta. Nella maggior parte dei casi, i sintomi muscolari e aumenta CK risolto quando il trattamento è stato prontamente interrotto. determinazioni CK mora possono essere prese in considerazione nei pazienti che iniziano la terapia con simvastatina o la cui dose deve essere aumentata, ma non vi è alcuna garanzia che tale monitoraggio impedirà miopatia. Molti dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi in terapia con simvastatina hanno avuto anamnesi complicate, compreso insufficienza renale solito come conseguenza della mellito lunga diabete. Tali pazienti meritano un più attento monitoraggio. La terapia con simvastatina deve essere interrotta se si verificano i livelli di CPK marcatamente elevati o miopatia viene diagnosticata o sospetta. La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente sospesa nei pazienti che manifestano una condizione acuta o grave predisponenti allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi, per esempio sepsi; ipotensione; chirurgia maggiore; trauma; disturbi metabolici, endocrini, o elettrolitici gravi; o epilessia non controllata. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato da alti livelli di attività delle statine nel plasma. Simvastatina viene metabolizzata dal citocromo P450 3A4 isoforma. Alcuni farmaci che inibiscono questa via metabolica può aumentare i livelli plasmatici di Simvastatina e possono aumentare il rischio di miopatia. Questi includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, la antibiotici macrolidi eritromicina e claritromicina, e il ketolide telitromicina antibiotico, inibitori della proteasi dell'HIV, boceprevir, Telaprevir, il nefazodone antidepressivo, prodotti cobicistat contenenti, o succo di pompelmo [vedere Farmacologia Clinica (12.3) ]. La combinazione di questi farmaci con Simvastatina è controindicato. Se il trattamento a breve termine con forti inibitori del CYP3A4 è inevitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa nel corso del trattamento. [Vedi Controindicazioni (4) e Interazioni con altri farmaci (7.1). ] L'uso combinato di Simvastatina con gemfibrozil, ciclosporina o danazolo è controindicato [vedi Controindicazioni (4) e interazioni farmacologiche (7.1 e 7.2)] Deve essere usata cautela quando si prescrive altri fibrati con simvastatina, come questi agenti possono causare miopatia quando somministrati da soli e il rischio aumenta quando sono somministrati in [vedere Interazioni con altri farmaci (7.2)]. Casi di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, sono stati riportati con Simvastatina co-somministrato con colchicina, e devono essere prese precauzioni nel prescrivere Simvastatina con colchicina [vedere Interazioni con altri farmaci (7.7)]. I benefici dell'uso combinato di Simvastatina con i seguenti farmaci devono essere attentamente valutati rispetto ai rischi potenziali di combinazioni: altri farmaci ipolipemizzanti (altri fibrati, & ge; 1 g / die di niacina, o, per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, Lomitapide) , amiodarone, dronedarone, verapamil, diltiazem, amlodipina o ranolazina [vedere Interazioni con altri farmaci (7.3) e la Tabella 3 in Farmacologia clinica (12.3)] [vedi anche Dosaggio e somministrazione, i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (2.4)]. Casi di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, sono stati osservati con simvastatina co-somministrato con dosi ipolipemizzanti (& ge; 1 g / die niacina) di prodotti contenenti niacina. In un continuo, in doppio cieco, randomizzato esiti cardiovascolari, un comitato di controllo di sicurezza indipendente ha rilevato che l'incidenza di miopatia è più alta in cinese rispetto ai pazienti non-cinesi che assumevano simvastatina 40 mg somministrato in concomitanza con dosi ipolipemizzanti di un prodotto niacina contenenti . Deve essere usata cautela quando si trattano pazienti cinesi con Simvastatina in dosi superiori a 20 mg / die somministrato in concomitanza con dosi ipolipemizzanti di prodotti contenenti niacina. Poiché il rischio di miopatia è dose-dipendente, i pazienti cinesi non dovrebbero ricevere simvastatina 80 mg somministrato in concomitanza con dosi ipolipemizzanti di prodotti contenenti niacina. Non è noto se il rischio di miopatia con co-somministrazione di Simvastatina con dosi ipolipemizzanti di prodotti niacina contenenti osservati in pazienti cinesi si applica ad altri pazienti asiatici [vedere Interazioni con altri farmaci (7.4)]. * Per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote che hanno assunto 80 mg di Simvastatina cronicamente (ad esempio, per 12 mesi o più) senza evidenza di tossicità muscolare, non superare i 40 mg Simvastatina quando prende Lomitapide. disfunzione epatica aumenta persistenti (per più di 3 volte il limite superiore della norma) delle transaminasi sieriche si sono verificati in circa l'1% dei pazienti trattati con Simvastatina negli studi clinici. Quando il trattamento farmaco è stato interrotto o sospeso in questi pazienti, i livelli delle transaminasi di solito sono tornati lentamente ai livelli di pretrattamento. Gli aumenti non sono stati associati con ittero o altri segni o sintomi clinici. Non c'è stata evidenza di ipersensibilità. Nel Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) [vedere Studi clinici (14.1)]. il numero di pazienti con elevazione più transaminasi a & gt; 3X ULN, nel corso dello studio, non era significativamente differente tra Simvastatina e placebo (14 [0,7%] vs 12 [0,6%]). transaminasi elevate hanno portato alla sospensione di 8 pazienti dalla terapia nel gruppo Simvastatina (n = 2.221) e 5 nel gruppo placebo (n = 2.223). Dei 1.986 pazienti trattati simvastatina in 4S con normali test di funzionalità epatica (test di funzionalità epatica) al basale, 8 (0.4%) hanno sviluppato consecutivi LFT elevazioni a & gt; 3X ULN e / o sono stati interrotto a causa di aumenti delle transaminasi durante i 5.4 anni (mediana seguenti up) dello studio. Tra questi 8 pazienti, 5 inizialmente sviluppato queste anomalie entro il primo anno. Tutti i pazienti in questo studio hanno ricevuto una dose iniziale di 20 mg di Simvastatina; 37% sono stati titolato a 40 mg. In 2 studi clinici controllati in 1.105 pazienti, il 12 mesi l'incidenza di persistente aumento delle transaminasi epatiche, senza riguardo al rapporto di droga è stata dello 0,9% e il 2,1% alla dose 40- e 80-mg, rispettivamente. Nessun paziente ha sviluppato persistenti alterazioni della funzionalità epatica dopo i primi 6 mesi di trattamento in una data dose. Si raccomanda che i test di funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento, e in seguito, quando clinicamente indicato. Ci sono state segnalazioni post-marketing rari di insufficienza epatica fatale e non fatale nei pazienti che assumono statine, tra cui Simvastatina. Se grave danno epatico con sintomi clinici e / o iperbilirubinemia o ittero si verifica durante il trattamento con simvastatina, prontamente interrompere la terapia. Se una eziologia alternativa non viene trovato non riavviare Simvastatina. Si noti che ALT può emanare dal muscolo, quindi ALT aumento con CK può indicare miopatia [vedere avvertenze e precauzioni (5.1)]. Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano quantità rilevanti di alcol e / o hanno una storia di malattia epatica. epatopatie attive o aumenti delle transaminasi inspiegabili sono controindicazioni per l'uso di Simvastatina. Moderato (meno di 3 volte ULN) delle transaminasi sieriche sono stati riportati dopo la terapia con simvastatina. Queste alterazioni sono apparse subito dopo l'inizio della terapia con simvastatina, erano spesso transitoria, non sono state accompagnate da alcun sintomo e non hanno richiesto l'interruzione del trattamento. la funzione endocrina Aumenti dei livelli di HbA1c e di glicemia a digiuno sono stati riportati con inibitori della HMG-CoA reduttasi, tra Simvastatina. Reazioni avverse Clinical Trials Experience Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, velocità di reazione avversi osservati negli studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontati con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco, pertanto potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica. Negli studi clinici pre-marketing controllati e le loro estensioni aperti (2.423 pazienti con durata mediana del follow-up di circa 18 mesi), l'1,4% dei pazienti è stato interrotto a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato alla sospensione del trattamento sono stati: disturbi gastrointestinali (0,5%), mialgia (0,1%), e artralgia (0,1%). Le reazioni più comunemente riportate avverse (incidenza & GE; 5%) le sperimentazioni cliniche in Simvastatina controllati sono stati: infezioni delle vie respiratorie superiori (9,0%), cefalea (7,4%), dolore addominale (7,3%), costipazione (6,6%) e nausea ( 5,4%). Scandinavian Simvastatin Survival Study In 4S coinvolgendo 4.444 (di età compresa tra 35 a 71 anni, 19% donne, 100% caucasici) trattati con 20 a 40 mg / die di Simvastatina (n = 2.221) o placebo (n = 2.223) nel corso di un mediano di 5,4 anni, negativo reazioni riportate in & ge; 2% dei pazienti e ad una velocità maggiore rispetto al placebo sono riportati nella tabella 2. Heart Protection Study In Protection Study (HPS), che coinvolge 20.536 pazienti (di età 40 e 80 anni, 25% donne, 97% caucasici, 3% altre razze) trattati con Simvastatina 40 mg / die (n = 10.269) o placebo (n = 10.267) su una media di 5 anni, sono stati registrati eventi avversi solo gravi e interruzioni a causa di reazioni avverse. I tassi di interruzione a causa di reazioni avverse sono state del 4,8% nei pazienti trattati con Simvastatina rispetto al 5,1% nei pazienti trattati con placebo. L'incidenza di miopatia / rabdomiolisi era & lt; 0,1% nei pazienti trattati con simvastatina. Altri studi clinici In uno studio clinico in cui 12.064 pazienti con una storia di infarto miocardico sono stati trattati con Simvastatina (follow-up medio 6,7 anni), l'incidenza di miopatia (definita come la debolezza muscolare inspiegabile o dolore con un creatina chinasi serica [CK] & gt; 10 volte il limite superiore della norma [ULN]) nei pazienti trattati con 80 mg / die è stata di circa lo 0,9% rispetto al 0,02% per i pazienti trattati con 20 mg / die. L'incidenza di rabdomiolisi (definita come miopatia con CK & gt; 40 volte LSN) pazienti su 80 mg / giorno era circa lo 0,4% rispetto allo 0% per i pazienti trattati con 20 mg / giorno. L'incidenza di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, è risultata più alta durante il primo anno e poi in particolare è diminuita nel corso degli anni successivi di trattamento. In questo studio, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni prodotti medicinali interagenti sono stati esclusi. Altre reazioni avverse riportate negli studi clinici sono stati: diarrea, rash, dispepsia, flatulenza, e astenia. Marcati aumenti persistenti delle transaminasi epatiche sono stati notati [vedere avvertenze e precauzioni (5.2)]. sono stati riportati anche - glutamyl transpeptidasi; elevata fosfatasi alcalina e & gamma. Circa il 5% dei pazienti ha avuto innalzamenti dei livelli di CK di 3 o più volte il valore normale in una o più volte. Questo è attribuibile alla frazione non cardiaca di CK. [Vedi Avvertenze e precauzioni (5.1). ] Pazienti adolescenti (età 10 anni) to17 In una di 48 settimane, controllato nei ragazzi adolescenti e ragazze che erano almeno 1 anno post-menarca, 10 to17 anni (43,4% donne, 97,7% caucasici, 1,7% ispanici, 0,6% multietnico) con ipercolesterolemia familiare eterozigote ( n = 175), trattati con placebo o simvastatina (da 10 a 40 mg al giorno), le reazioni avverse più comuni osservati in entrambi i gruppi sono stati infezioni delle alte vie respiratorie, mal di testa, dolori addominali e nausea [vedere Uso in popolazioni specifiche (8.4) e clinica studi (14.2)]. L'esperienza post-marketing Poiché le reazioni sono di seguito riportati volontariamente da una popolazione di dimensione incerta, non è generalmente possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco. Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Simvastatina: prurito, alopecia, una varietà di alterazioni cutanee (ad esempio, noduli, scolorimento, secchezza della pelle / mucose, modifiche ai capelli / chiodi), vertigini, crampi muscolari, mialgia, pancreatite, parestesia, neuropatia periferica, vomito, anemia, disfunzione erettile, malattia polmonare interstiziale, rabdomiolisi, epatite / ittero, insufficienza epatica fatale e non-fatale, e la depressione. Ci sono state rare segnalazioni di immuno-mediata miopatia necrotizzante associato all'uso di statine [vedere avvertenze e precauzioni (5.1)]. Una sindrome apparente reazioni sono state riferite raramente che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: anafilassi, angioedema, il lupus eritematoso-like sindrome, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, porpora, trombocitopenia, leucopenia, anemia emolitica, positivo ANA, aumento della VES, eosinofilia , artrite, artralgia, orticaria, astenia, fotosensibilità, febbre, brividi, vampate di calore, malessere, dispnea, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, tra cui la sindrome di Stevens-Johnson. Ci sono state segnalazioni post-marketing rari di decadimento cognitivo (ad esempio la perdita di memoria, la dimenticanza, amnesia, disturbi della memoria, confusione) associato all'uso di statine. Questi problemi cognitivi sono stati segnalati per tutte le statine. I rapporti sono generalmente non gravi, e reversibili dopo interruzione statina, con tempi variabili a insorgenza dei sintomi (1 giorno per anni) e la risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane). Interazioni farmacologiche Forte CYP3A4 Inibitori, Ciclosporina, o Danazol Forti inibitori del CYP3A4: Simvastatina, come molti altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, è un substrato del CYP3A4. Simvastatina è metabolizzato dal CYP3A4, ma non ha alcuna attività inibitoria CYP3A4; quindi non dovrebbe influenzare le concentrazioni plasmatiche di altri farmaci metabolizzati da CYP3A4. livelli plasmatici elevati di HMG-CoA reduttasi attività inibitoria aumenta il rischio di miopatia e rabdomiolisi, in particolare con alte dosi di simvastatina. [Vedi Avvertenze e precauzioni (5.1) e Farmacologia Clinica (12.3). ] L'uso concomitante di farmaci etichettati come avere un forte effetto inibitorio sul CYP3A4 è controindicato [vedi Controindicazioni (4)]. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina è inevitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa nel corso del trattamento. Ciclosporina o Danazolo: il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di ciclosporina o danazolo. Pertanto, l'uso concomitante di questi farmaci è controindicato. [Vedi Controindicazioni (4). Avvertenze e precauzioni (5.1) e Farmacologia Clinica (12.3)]. Ipolipemizzanti farmaci che possono causare miopatia quando somministrati da solo Altri fibrati: deve essere usata cautela quando si prescrive con Simvastatina [vedere avvertenze e precauzioni (5.1)]. Amiodarone, Dronedarone, Ranolazina o Calcio-antagonisti Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, è aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone, dronedarone, ranolazina, o bloccanti dei canali del calcio, come verapamil, diltiazem, o amlodipina [vedere Dosaggio e somministrazione (2.3) e avvertenze e precauzioni (5.1). e la Tabella 3 in Farmacologia Clinica (12.3)]. niacina Casi di miopatia / rabdomiolisi sono stati osservati con simvastatina co-somministrato con dosi ipolipemizzanti (& ge; 1 g / die niacina) di prodotti contenenti niacina. In particolare, deve essere usata cautela quando si trattano pazienti cinesi con dosi superiori a Simvastatina 20 mg / die somministrato in concomitanza con dosi ipolipemizzanti di prodotti contenenti niacina. Poiché il rischio di miopatia è dose-dipendente, i pazienti cinesi non dovrebbero ricevere simvastatina 80 mg somministrato in concomitanza con dosi ipolipemizzanti di prodotti contenenti niacina. [Vedi Avvertenze e precauzioni (5.1) e Farmacologia Clinica (12.3). ] digossina In uno studio, la somministrazione concomitante di digossina con simvastatina ha determinato un lieve aumento delle concentrazioni di digossina nel plasma. I pazienti che assumono digossina devono essere monitorati in modo appropriato quando viene avviata Simvastatina [vedere Farmacologia Clinica (12.3)]. cumarina anticoagulanti In due studi clinici, uno in volontari normali e l'altro in pazienti ipercolesterolemici, Simvastatina 20 a 40 mg / die modesto effetto di potenziamento degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina, riportato come International Normalized Ratio (INR), è aumentato da un basale di 1.7 a 1,8 e 2,6-3,4 negli studi su volontari e pazienti, rispettivamente. Con altre statine, clinicamente evidente sanguinamento e / o un aumento del tempo di protrombina è stato riportato in alcuni pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici in concomitanza. In questi pazienti, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare Simvastatina e spesso abbastanza durante la terapia precoce per garantire che nessuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta che un tempo di protrombina stabile è stato documentato, i tempi di protrombina possono essere monitorati ad intervalli di solito raccomandato per i pazienti con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di Simvastatina è cambiato o interrotto, la stessa procedura deve essere ripetuta. La terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti che non assumono anticoagulanti. Colchicina Casi di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, sono stati riportati con Simvastatina co-somministrato con colchicina, e devono essere prese precauzioni nel prescrivere Simvastatina con colchicina. USO IN popolazioni specifiche Gravidanza Simvastatina è controindicato nelle donne che sono o possono diventare incinte. Farmaci ipolipemizzanti offrono alcun beneficio durante la gravidanza, a causa di colesterolo e colesterolo derivati sono necessari per il normale sviluppo del feto. L'aterosclerosi è un processo cronico, e la sospensione di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto sui risultati a lungo termine della terapia con ipercolesterolemia primaria. Non ci sono studi adeguati e ben controllati d'uso con Simvastatina durante la gravidanza; tuttavia, ci sono rari casi di anomalie congenite nei neonati esposti alle statine in utero. studi sulla riproduzione animale di Simvastatina in ratti e conigli non hanno mostrato alcuna evidenza di teratogenicità. colesterolo e trigliceridi aumentano durante la gravidanza normale, e di colesterolo o colesterolo derivati sono essenziali per lo sviluppo del feto. Poiché le statine diminuiscono la sintesi del colesterolo e, eventualmente, la sintesi di altre sostanze biologicamente attive derivate dal colesterolo, Simvastatina può causare danno fetale quando somministrato a donne in gravidanza. Se Simvastatina viene utilizzato durante la gravidanza, o se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, il paziente deve essere informata dei potenziali rischi per il feto. Ci sono rari casi di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina a statine. In un review2 di circa 100 gravidanze seguite prospetticamente in donne esposte a Simvastatina o un'altra statina strutturalmente correlata, l'incidenza di anomalie congenite, aborti spontanei, morti fetali e / nati morti non hanno superano quelli attesi nella popolazione generale. Le madri che allattano Non è noto se la simvastatina sia escreto nel latte umano. Perché una piccola quantità di un altro farmaco di questa classe è escreto nel latte umano ea causa del rischio di reazioni avverse gravi nei bambini allattati, le donne che assumono simvastatina non deve allattare i loro bambini. uso pediatrico Reazioni avverse (6.1). Usa Geriatric Non sono state osservate differenze di sicurezza o efficacia tra questi soggetti e soggetti più giovani, e altre pratiche cliniche riferito non ha identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giovani, ma una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani non può essere esclusa. ] ] Insufficienza renale ] Insufficienza epatica sovradosaggio Questo è un inibitore di 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reduttasi. La sua formula di struttura è: butilidrossianisolo viene aggiunto come conservante. Meccanismo di azione farmacodinamica farmacocinetica Tossicologia non clinico Cancerogenesi e mutagenesi e Alterazione della fertilità Tossicologia e / o di Farmacologia animali Studi clinici Clin. Pharmacol. Ther. Dall'altro lato. Essi vengono forniti come segue: Dall'altro lato. Essi vengono forniti come segue: Dall'altro lato. Essi vengono forniti come segue: Dall'altro lato. Essi vengono forniti come segue: Dall'altro lato. Essi vengono forniti come segue: [Vedi USP Controlled temperatura ambiente]. Informazioni per il paziente Counseling Dolore muscolare Gli enzimi epatici Gravidanza L'allattamento al seno PANNELLO visualizzazione primaria
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